Eprenetapopt Überblick
Eprenetapopt (PRIMA-1MET) befindet sich in der Entwicklung für die Behandlung von Urothel-/Blasenkrebs, Magenkrebs, nicht kleinzelligem Lungenkrebs, platinsensitivem hochgradigem serösem Eierstockkrebs (HGSOC), Peritonealkrebs, primärem Eileiterkrebs und platinresistentem HGSOC, akuter myeloischer Leukämie, Frontline und rezidivierender/refraktärer TP53-mutierter AML, Mantelzelllymphom und rezidivierender/refraktärer TP53-mutierter chronischer lymphatischer Leukämie. Der Medikamentenkandidat wird intravenös verabreicht. APR-246 ist ein Chinuclidinon-Derivat, das auf das Wrap53-Gen abzielt. Es wurde auch für die Behandlung von refraktärem Prostatakarzinom und hämatologischen Malignomen wie akuter lymphatischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, chronischer myelomonozytärer Leukämie, multiplem Myelom, Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Myelofibrose und metastasierendem Melanom, kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs, Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs und Speiseröhrenkrebs entwickelt.
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Wirkungsweise laut Angaben des Biotechnologieunternehmens Aprea Therapeutics Inc.:
Krebs ist eine genetische Krankheit, die durch Veränderungen der DNA verursacht wird, insbesondere durch Mutationen, die durch DNA-Schäden entstehen. Werden DNA-Schäden nicht repariert, kann dies zu krebsanfälligen Mutationen führen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, DNA-Schäden zu reparieren oder, wenn die Schäden zu groß sind, Krebszellen vollständig zu eliminieren. Die wichtigste zelluläre Komponente, die mit dieser gewaltigen Verantwortung – dem “Wächter des Genoms” – betraut ist, ist das Tumorsuppressorprotein p53.
Seit seiner Entdeckung im Jahr 1979 wurde p53 aufgrund seiner zentralen Rolle als erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Krebs ausgiebig untersucht. p53 verknüpft mehrere Wege, die die Zelle auf DNA-Schäden und zellulären Stress kontrollieren. Wenn DNA-Schäden entdeckt werden und wenn oxidative oder andere zelluläre Belastungen die Schwellenwerte für eine normale Zellfunktion überschreiten, aktiviert p53 wichtige Gene, die die Ausbreitung von Krebszellen verhindern. Einige dieser Gene bremsen die Zellteilung in einem Prozess, der als Zellzyklusstillstand bezeichnet wird; andere versuchen, den DNA-Schaden zu beheben oder den Stress für die Zelle zu verringern. Wenn der Schaden zu groß ist, um eine umfassende und genaue Reparatur zu ermöglichen, aktiviert p53 andere Gene, die die Zelle proaktiv in einem Prozess namens Apoptose zerstören. Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods, der Krebszellen eliminieren und die Tumorbildung verhindern kann.
Mutationen in p53 destabilisieren die Struktur des Proteins, so dass das mutierte p53 nicht mehr in der Lage ist, die Integrität des Genoms zu schützen und Krebszellen durch Apoptose zu zerstören. Einige Mutationen schalten nicht nur die normale p53-Funktion aus, sondern verleihen dem mutierten p53 auch neue Eigenschaften, die die Replikation von Krebszellen, die Tumorbildung und sogar die Metastasierung erleichtern. Die schiere Anzahl möglicher Mutationen, von denen jede ein einzigartiges Proteinziel darstellt, erschwert die Entwicklung eines therapeutischen Mittels, das in der Lage ist, mutiertes p53 zu reaktivieren. Diese Komplexität birgt jedoch die Möglichkeit, die verbindende Eigenschaft von p53-Mutationen zu nutzen: strukturelle Veränderungen oder Fehlfaltungen, die auf eine mutationsbedingte Destabilisierung des Proteins zurückzuführen sind. Ein therapeutischer Wirkstoff, der die normale Struktur weitgehend stabilisieren und die Schutzfunktionen verschiedener p53-Mutanten wiederherstellen kann, hat das Potenzial, die Behandlung von Krebs zu revolutionieren.
Diese Hypothese leitete unsere Gründer bei ihrer Suche nach Molekülen, die mehrere verschiedene p53-Mutanten in Krebszellen reaktivieren und diese Zellen selektiv durch Apoptose zerstören können. Aus einer Sammlung von Tausenden von Molekülen identifizierten sie eines, PRIMA-1, mit der gewünschten Aktivität. Die weitere Untersuchung von PRIMA-1 ermöglichte nicht nur ein tieferes Verständnis des Wirkmechanismus, sondern führte auch direkt zu eprenetapopt, unserem führenden Arzneimittelkandidaten. Laborstudien mit Eprenetapopt, auch bekannt als APR-246, haben vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich seiner potenziellen Aktivität bei vielen verschiedenen p53-Mutationen erbracht. Eprenetapopt/APR-246 wird derzeit in zwei Phase-1b/2-Studien untersucht, und wir bemühen uns um die Rekrutierung für eine zulassungsrelevante Phase-3-Studie
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Pressemeldungen des forschenden Biotechnologieunternehmens (Pharmazeutischer Unternehmer) Aprea Therapeutics: Press Releases | Aprea Therapeutics
Pressemeldung von Aprea Therapeutics zur Wiederaufnahme der Lymphom-Studien, 09.12.2021 (Die Studie ist in der Clinicaltrails-Datenbank als “Suspended – Sponsor decision” gekennzeichnet).
Eine Internetsuche ergab auch eine Pressemeldung vom 28. Februar 2023: Eprenetapopt by Aprea Therapeutics for Non-Small Cell Lung Cancer: Likelihood of Approval (pharmaceutical-technology.com):
Die Pressemeldung ist von der Firma “GlobalData”. Sie ist wenig glaubwürdig unter Berücksichtigung der Ergebnisse einer Suche in clinicaltrials.gov.
Literatur
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PubMeD-Suche nach Eprenetapopt und Pankreas(karzinom)