Die Medikamente Movymia® und Forsteo® (Teriparatid) sind, ebenso wie die weiteren vorhandenen Generika, nur zugelassen zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem hohen Frakturrisiko sowie für Patienten, die im Rahmen einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-Therapie eine Osteoporose entwickelt haben.
Eine schwangerschaftsassoziierte Osteoporose ist keine zugelassene Anwendungsindikationen für Teriparatid. Hierbei handelt es sich um eine Arzneimitteltherapie außerhalb der zugelassenen Anwendung bzw. einen „Off-Label-Use„.
Bezüglich der zulassungsüberschreitenden Anwendung von Arzneimitteln wurden von den Sozialgerichten in Präzedenzfällen Kriterien für Leistungsvoraussetzungen in der gesetzlichen Krankenversicherung formuliert.
Als maßgeblich gilt hier z. B. das Urteil des Bundessozialgerichts (BSG) für die Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der arzneimittelrechtlichen behördlichen Zulassung („Off-Label-Use„) vom 19.03.2002. In diesem Urteil (Az.: B 1 KR 37/00 R; Sandoglobulin bei primär chronischer MS) formulierte das BSG, dass eine solche Anwendung dann zu den Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherung gehören kann, wenn es um die Behandlung einer schwerwiegenden oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden Erkrankung geht, für deren adäquate Behandlung keine andere Therapie verfügbar ist. Zusätzlich hielten die Sozialrichter es für erforderlich, dass eine wissenschaftliche Datenlage dafür sprechen muss, dass mit der „Off-Label“-Arzneimitteltherapie ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden könnte.
1. Bei der schwangerschaftsassoziierten Osteoporose kommt es zur Entkalkung der Knochen im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft. In diesem Rahmen treten Wirbelkörperfrakturen auf, die mit erheblichen Schmerzen und Einschränkungen der Beweglichkeit und körperlichen Belastungsfähigkeit einhergehen. Diese Einschränkungen und die Schmerzen treffen Patientinnen, die eigentlich ihre volle körperliche Leistungsfähigkeit im Rahmen der Betreuung eines neugeborenen Säuglings benötigen würden. Aufgrund der zusätzlichen Knochenmassen-Verluste durch das Stillen werden betroffene junge Mütter gezwungen, ihre Kinder abzustillen. Dies führt neben den körperlichen auch zu erheblichen psychischen und sozialen Belastungen.
Dramatische Krankheitsentwicklungen mit Notwendigkeit, zum Teil mehrfacher, operativer Eingriffe zur Stabilisierung der Wirbelsäule (Kyphoplastie) werden in der internationalen Fachliteratur beschrieben. (Ofluoglu 2008; Dytfeld & Horst-Sikorska 2012)
2. Vom Gemeinsamen Bundesausschuss war mit Beschlüssen vom 21. November 2006 und vom 28. Juni 2007 ein Therapiehinweis zu Teriparatid (zum Beispiel Forsteo®) in die „Arzneimittel-Richtlinie, Anlage IV„, aufgenommen worden.
Gemäß diesem Therapiehinweis wurde eine Verordnung von Teriparatid zu diesem Zeitpunkt nur dann als wirtschaftlich angesehen, wenn bei manifester postmenopausale Osteoporose mit mindestens zwei neuen Frakturen in den letzten 18 Monaten kein ausreichendes Ansprechen auf eine direkte und adäquate Vorbehandlung über mindestens 1 Jahr verzeichnet werden konnte oder wenn eine Bisphophonatbehandlung aufgrund von Unverträglichkeiten (z.B. ösophageale Ulcera, Erosionen oder Strikturen oder entsprechende schwere gastrointestinale Symptome) beendet werden musste oder wenn Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten gegen Raloxifen vorlagen.
Der Therapiehinweis zu Teriparatid wurde mit Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 17.01.2019 aus der „Arzneimittel-Richtlinie, Anlage IV“, entfernt.
Damit kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht mehr automatisch davon ausgegangen werden, dass Arzneimittel mit dem Wirkstoff Teriparatid in der Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose im Vergleich zu Bisphosphonaten unwirtschaftlich sind.
3. Von der Leitlinienkommission des Dachverbands Osteologie e.V. (DVO) war, basierend auf der Studienlage, mit Datum vom 16.2.2019 eine Stellungnahme zur Rücknahme des Therapiehinweises für Teriparatid herausgegeben worden.
Dort hieß es:
„Bei OsteoporosepatientInnen mit dokumentiert deutlich erhöhtem Frakturrisiko, z. B: bei Vorliegen von vertebralen Frakturen, Schenkelhalsfraktur, verringert Teriparatid das Auftreten von Wirbelfrakturen stärker als orale Bisphosphonate. In solchen Fällen ist einer osteoanabolen Therapie mit Teriparatid gegenüber einer oralen Bisphosphonattherapie der Vorzug zu geben.
Gleiches gilt bei erhöhtem Frakturrisiko unter geplanter oder laufender GC Therapie mit > 7,5 mg Prednisolon/Tag > 3 Monate.“
4. Eine schwangerschaftsassoziierte Osteoporose ist von der Erkrankung an postmenopausaler Osteoporose grundsätzlich vollständig verschieden. Sie ist erstens sehr viel seltener – und zweitens hinsichtlich der Auswirkungen auf die Gesamtgesundheit der betroffenen Mutter wie ihres Kindes nicht mit der durchschnittlichen postmenopausalen Osteoporose vergleichbar. Die schwangerschaftsassoziierte Osteoporose unterscheidet sich in vielen weiteren Aspekten von der postmenopausalen Osteoporose. Während bei postmenopausalen Frauen ein anhaltender Knochenabbau zu erwarten ist, gibt es keinen Grund, warum dies bei prämenopausalen Frauen ebenfalls so sein sollte. Vielmehr gibt es Hinweise darauf, dass sich die Knochensituation im langfristigen Verlauf nach Schwangerschaft und Stillzeit wieder bessern kann. (Hardcastle 2021)
Anzumerken ist in diesem Zusammenhang, dass auch die Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose“ des Dachverbands Osteologie e.V. (DVO) in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) sich ausdrücklich nicht auf die Osteoporose bei Kindern, Jugendlichen, prämenopausalen Frauen und jüngeren Männern bezieht; dies wird im Text der Leitlinie ausführlich dargelegt.
5. Für die Behandlung der schwangerschaftsassoziierten Osteoporose steht keine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende zur Verfügung. Es gibt keine evidenzbasierte Standardtherapie dieser ultra-seltenen Erkrankung.
Die postmenopausale Osteoporose ist eine typische und häufige Krankheit des höheren Lebensalters. Die schwangerschaftsassoziierte Osteoporose ist demgegenüber sehr selten. Exakte Zahlen zur Häufigkeit liegen nicht vor, in der Literatur kursieren Angaben, wonach die Problematik bei einer von 250.000 Schwangerschaften auftreten soll.
Die schwangerschaftsassoziierte Osteoporose ist deutlich seltener als z. B. für die Aufnahme in die europäische Liste der „seltenen Krankheiten“ oder „Orphan diseases“ gefordert. Aus den verfügbaren Zahlen errechnet sich für Deutschland eine Jahres-Prävalenz von weniger als 0,000 016 oder 16 betroffenen Frauen je eine Million Frauen. Dies liegt deutlich unter dem niedrigsten gefunden Grenzwert für die Definition einer „ultra-seltenen“ Erkrankung in Großbritannien („ultra orphan disease“).
Auf der Grundlage der bekannten Zahlen wird geschätzt, dass eine schwangerschaftsassoziierte Osteoporose bei zwei bis 25 Schwangerschaften innerhalb eines Jahres in Deutschland auftreten könnte.
Eine systematische Erforschung der Erkrankung und ihrer Behandlung ist neben der Seltenheit auch durch die spezifischen Begleitumstände erschwert: schwangere oder kürzlich entbundene (stillende oder gerade ab-stillende), bewegungseingeschränkte Patientinnen mit osteoporotischen Frakturen können kaum regelmäßige Fahrten zu Studienzentren unternehmen; eine Finanzierung entsprechender prospektiver Studien ist nicht absehbar und eine Planung nicht realistisch. Auch die Hersteller der Arzneimittel mit dem Wirkstoff Teriparatid haben kein Interesse an einer diesbezüglichen Forschung, da sich aufgrund der absoluten Seltenheit der Problematik trotz der vorhandenen begünstigenden Regelungen kein wirtschaftlicher Anreiz ergibt.
Grundsätzlich sind daher bei dieser speziellen Erkrankung aus gutachterlicher Sicht vermutlich auch die Erläuterungen zu berücksichtigen, die der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bezüglich der Methodenbewertung bei extrem seltenen Erkrankungen in seine Verfahrensordnung (VerfO 2. Kapitel, 4. Abschnitt, §13) eingefügt hat. Danach ist es so, dass „es bei seltenen Erkrankungen, bei Methoden ohne vorhandene Alternative oder aus anderen Gründen unmöglich oder unangemessen sein [kann], Studien der höchsten Evidenzstufen durchzuführen oder zu fordern. In solchen Konstellationen kann zur Anerkennung des Nutzens auf Erkenntnisse auch deutlich niedriger Evidenzstufen zurückgegriffen werden.“
Auch das Urteil des Bundessozialgerichts vom 19.10.2004 (B 1 KR 27/02 R; Aderhaut-Kolobom), in dem die BSG-Richter feststellten, dass es geboten sein kann, andere Bewertungsmaßstäbe anzulegen, wenn es um die Behandlung „einzigartige[r] Erkrankungen [geht], die weltweit nur extrem selten auftreten und die deshalb im nationalen wie im internationalen Rahmen weder systematisch erforscht noch systematisch behandelt werden können“, könnte aus gutachterlicher Sicht im vorliegenden Einzelfall heranzuziehen sein.
6. Als wirtschaftliche Alternative zu einer Teriparatid-Behandlung wird häufig die Behandlung mit Bisphosphonaten empfohlen. Diesbezüglich muss darauf hingewiesen werden, dass alle Bisphosphonate in Tierexperimenten eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben. Darüber hinaus wurden Hinweise darauf gefunden, dass sich Bisphosphonate im fetalen Skelett anreichern.
Die medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten in der Schwangerschaft und Stillzeit ist, ebenso wie die Behandlung mit Teriparatid, eine „Off-Label„-Therapie. Die Fachinformationen aller Bisphosphonate führen Schwangerschaft und Stillzeit als Kontraindikation auf.
In aktuellen Leitlinien wird darauf hingewiesen, dass die langfristigen Risiken einer Bisphosphonat-Therapie bei prämenopausalen Frauen nicht bekannt sind und dass bei Frauen mit der Möglichkeit einer (weiteren) Schwangerschaft besondere Vorsicht in der Anwendung dieser Substanzen geboten ist. (z. B. Pereira et al. 2021)
Bislang ist kein Arzneimittel zur Therapie der schwangerschaftsassoziierten Osteoporose zugelassen. Auch Teriparatid ist laut Fachinformationen in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Im Unterschied zu den Bisphosphonaten wurden allerdings für Teriparatid keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität oder auf eine Anreicherung beim Kind gefunden.
Darüber hinaus ist hinsichtlich der Therapieentscheidung in der Erstbehandlung der Schwangerschaftsosteoporose zu berücksichtigen, dass für alle potentiell (aber nur „Off-Label“) einsetzbaren Anti-Osteoporose-Medikamente eine maximale Behandlungsdauer existiert und dass in schwer betroffenen Fällen nach Beendigung der Therapie ein hohes Risiko für das Wiederauftreten osteoporotischer Frakturen besteht.
Daher ist in schwer betroffenen Einzelfällen nach Ausschöpfung der maximalen Behandlungsdauer eine Fortführung der Therapie mittels eines anderen Wirkstoffes erforderlich (sequentielle Therapie). Auf der Grundlage vorliegender Forschungsdaten empfehlen aktuelle Leitlinien bei voraussichtlich notwendiger sequentieller Osteoporose-Therapie einen Therapie-Beginn mit Teriparatid. (Obermayer-Pietsch et al. 2021)
Wird die Therapie mit einem Bisphosphonat begonnen, werden hierdurch die Erfolgsaussichten einer – falls notwendig – weiteren anti-osteoporotischen Arzneitherapie von vornherein verringert.
Unter ergänzender Berücksichtigung der vorliegenden Effektivitätsdaten, wonach Teriparatid das Auftreten von Wirbelfrakturen stärker verringert als orale Bisphosphonate, ist eine initiale Bisphosphonat-Therapie bei der Schwangerschafts-Osteoporose ärztlich nicht zu rechtfertigen.
Zusammenfassung:
Eine systematisch erforschte Behandlung im Sinne des BSG-Urteils vom 19.10.2004 (B 1 KR 27/02 R), auf Grundlage wissenschaftlicher Erkenntnisse mit ausreichendem Validierungsgrad, existiert für die schwangerschaftsassoziierte Osteoporose trotz stattfindender Forschung derzeit nicht.
Grundsätzlich kann es sich nach der Literatur um ein schweres bis sehr schweres Krankheitsbild handeln. Im Einzelfällen kann ein außerordentlicher Schweregrad der Erkrankung mit erheblichen bio-psycho-sozialen Folgen resultieren, insbesondere hinsichtlich der Fähigkeiten zur Kindsversorgung.
Die Therapie der schwangerschaftsassoziierte Osteoporose mit Teriparatid wird im Konsens von Experten empfohlen, in deren inhaltlichen Bereich die Schwangerschafts-Osteoporose fällt:
Im Fall einer notwendigen anti-osteoporotischen Arzneimitteltherapie bei der Schwangerschafts-Osteoporose empfehlen die Experten des Netzwerk Osteoporose e. V. (netzwerk-osteoporose.de) den initialen Einsatz von Teriparatid.
Literatur/Quellen:
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WebLinks:
Zentren für Schwangerschaftsosteoporose:
Schwangerschaftsosteoporose | Osteologie und Stoffwechselerkrankungen | Immanuel Krankenhaus Berlin
Fachabteilung Innere Medizin, Rheumatologie, Klinische Immunologie und Osteologie
Osteologisches Schwerpunktzentrum (DVO) (uni-muenchen.de)
http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Osteologisches-Schwerpunktzentrum/de/index.html
https://www.lmu-klinikum.de/mum-lmu/schwerpunkte/osteologie/7d8dd43b6299f6cf
Schwangerschaftsosteoporose – Netzwerk Osteoporose e. V. (netzwerk-osteoporose.de)
SSO-Hotline (Prof. Hadji): 969-21087979
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