Valoctocogen Roxaparvovec (Roctavian®)

4975  SoziDoc  
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Zulassung

Nutzenbewertung

Gesundheitsökonomische Betrachtungen für Deutschland

BARMER Institut für Gesundheitssystemforschung (bifg) zur Weiterentwicklung der Preisverhandlungen bei Gentherapeutika

BARMER Institut für Gesundheitssystemforschung (bifg): Gentherapie der Hämophilie – Medizinisch-ökonomische Analyse der AMNOG-Preisverhandlungen

Nutzenbewertung im Ausland

Literatur

Tice JA, Walton SM, Sarker J, Moradi A, Chu JN, Herce-Hagiwara B, Fahim SM, Agboola F, Rind D, Pearson SD. The effectiveness and value of gene therapy for hemophilia: A Summary from the Institute for Clinical and Economic Review’s California Technology Assessment Forum. J Manag Care Spec Pharm. 2023 May;29(5):576-581. doi: 10.18553/jmcp.2023.29.5.576. PMID: 37121251. Fulltext provided by publisher.

Ten Ham RMT, Walker SM, Soares MO, Frederix GWJ, Leebeek FWG, Fischer K, Coppens M, Palmer SJ. Modeling Benefits, Costs, and Affordability of a Novel Gene Therapy in Hemophilia A. Hemasphere. 2022 Jan 28;6(2):e679. doi: 10.1097/HS9.0000000000000679. Erratum in: Hemasphere. 2022 Feb 15;6(3):e698. PMID: 35141470; PMCID: PMC8820916.

Cook K, Forbes SP, Adamski K, Ma JJ, Chawla A, Garrison LP Jr. Assessing the potential cost-effectiveness of a gene therapy for the treatment of hemophilia A. J Med Econ. 2020 May;23(5):501-512. doi: 10.1080/13696998.2020.1721508. Epub 2020 Feb 13. PMID: 31971453. Fulltext provided by publisher.

Großbritannien

Norwegisches Helsedirektoratet

Nye Metoder: Bewertungsverfahren Volococtogen Roxaparvove (Roctavian)

USA

Studien

Liste der Studien bei clinicaltrials.gov.

Qualitätssicherung

Experten

Miesbach W, Oldenburg J, Klamroth R, Eichler H, Koscielny J, Holzhauer S, Holstein K, Hovinga JAK, Alberio L, Olivieri M, Knöfler R, Male C, Tiede A. Gene therapy of Hemophilia: Recommendations from the German, Austrian, and Swiss Society for Thrombosis and Haemostasis Research (GTH). Hamostaseologie. 2022 Dec 14. English, German. doi: 10.1055/a-1957-4477. Epub ahead of print. Erratum in: Hamostaseologie. 2022 Dec 21;: PMID: 36516966. (Volltext als Open Acces)

Miesbach W, Klamroth R, Oldenburg J, Tiede A. Gene Therapy for Hemophilia-Opportunities and Risks. Dtsch Arztebl Int. 2022 Dec 27;119(51-52):887-894. doi: 10.3238/arztebl.m2022.0353. PMID: 36468250; PMCID: PMC10011720. (Volltext im Deutschen Ärzteblatt)

Schutgens REG. Gene Therapy for Hemophilia A: How Long Will It Last? Hemasphere. 2022 May 4;6(6):e720. doi: 10.1097/HS9.0000000000000720. PMID: 35540939; PMCID: PMC9071250.

Hersteller-Infos

Literatur/Studien

Effektivität

  • Ozelo MC, Mahlangu J, Pasi KJ, Giermasz A, Leavitt AD, Laffan M, Symington E, Quon DV, Wang JD, Peerlinck K, Pipe SW, Madan B, Key NS, Pierce GF, O’Mahony B, Kaczmarek R, Henshaw J, Lawal A, Jayaram K, Huang M, Yang X, Wong WY, Kim B; GENEr8-1 Trial Group. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2022 Mar 17;386(11):1013-1025. doi: 10.1056/NEJMoa2113708. PMID: 35294811.

Zulassungsstudie NCT03370913. Fulltext.
Bei den 112 Teilnehmern der Studie waren die auf den Jahresverbrauch bezogenen, mittleren Verbrauchsraten von Faktor-VIII-Konzentraten und die Anzahl der behandelten Blutungen ab der fünften Woche nach der Infusion um 98,6 % bzw. 83,8 % zurückgegangen (P<0,001 für beide Vergleiche).
Bei allen Teilnehmern trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf; 22 von 134 (16,4 %) berichteten über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte traten bei 115 von 134 Teilnehmern (85,8 %) auf und wurden mit Immunsuppressiva behandelt. Die anderen häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen (38,1 %), Übelkeit (37,3 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (35,1 %).
Bei keinem der Teilnehmer kam es zur Entwicklung von Faktor-VIII-Inhibitoren oder Thrombose.

Ab etwa der 76. Woche wurde ein Absinken der Faktor VIII-Menge im Blut beobachtet. (Zulassungsstudie NCT03370913.)

Mahlangu J, Kaczmarek R, von Drygalski A, Shapiro S, Chou SC, Ozelo MC, Kenet G, Peyvandi F, Wang M, Madan B, Key NS, Laffan M, Dunn AL, Mason J, Quon DV, Symington E, Leavitt AD, Oldenburg J, Chambost H, Reding MT, Jayaram K, Yu H, Mahajan R, Chavele KM, Reddy DB, Henshaw J, Robinson TM, Wong WY, Pipe SW; GENEr8-1 Trial Group. Two-Year Outcomes of Valoctocogene Roxaparvovec Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2023 Feb 23;388(8):694-705. doi: 10.1056/NEJMoa2211075. PMID: 36812433.

Expressions-Persistenz

… In einer Teilstudie der klinischen Phase 1/2-Studie (NCT02576795) wurden 2,6 bis 4,1 Jahre nach dem Gentransfer bei fünf Teilnehmern Leberbiopsieproben entnommen. Primäre Ziele waren die Untersuchung der Auswirkungen auf die Leberhistopathologie, die Bestimmung des Transduktionsmusters und des Prozentsatzes der mit AAV5-hFVIII-SQ-Genomen transduzierten Hepatozyten, die Charakterisierung und Quantifizierung episomaler Formen der Vektor-DNA und die Quantifizierung der Transgenexpression (hFVIII-SQ-RNA und hFVIII-SQ-Protein).
Die Histopathologie ergab keine Dysplasie, architektonische Verzerrung, Fibrose oder chronische Entzündung, und in Hepatozyten, die hFVIII-SQ-Protein exprimierten, wurde kein endoplasmatischer Retikulumstress festgestellt. Die Hepatozyten wiesen eine positive Färbung für Vektorgenome auf, wobei ein Trend zu mehr transduzierten Zellen bei höheren Dosen zu beobachten war. Die molekulare Analyse zeigte das Vorhandensein von zirkulären episomalen Genomen in voller Länge, die mit invertierten terminalen Repeats fusioniert sind und mit einer Langzeitexpression einhergehen.
Trotz ähnlicher erfolgreicher Transduktion wurden interindividuelle Unterschiede in der Transgenexpression festgestellt, die möglicherweise durch wirtsvermittelte Posttransduktionsmechanismen der Vektortranskription, hFVIII-SQ-Protein-Translation und -Sekretion beeinflusst werden. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass nach der Verabreichung von AAV5-hFVIII-SQ persistente episomale Vektorstrukturen vorhanden sind, und geben Aufschluss über mögliche Mechanismen, die interindividuelle Unterschiede vermitteln.

Studie NCT02576795
Methoden: Männer im Alter von ≥18 Jahren mit schwerer Hämophilie A (FVIII ≤1 IU/dl) ohne Nachweis von FVIII-Inhibitoren oder Anti-AAV5-Antikörpern erhielten eine einmalige Infusion von Valoctocogene Roxaparvovec und wurden 5 Jahre lang (6 × 1013 vg/kg Dosis, n = 7) und 4 Jahre lang (4 × 1013 vg/kg Dosis, n = 6) beobachtet.
Ergebnisse: In den vergangenen 2 Jahren wurden nur wenige unerwünschte Ereignisse und keine FVIII-Inhibitoren gemeldet. Per chromogenem Substrattest (CSA) behielten nach 5 und 4 Jahren vier von sieben bzw. drei von sechs Teilnehmern in den Kohorten mit 6 × 1013 bzw. 4 × 1013 vg/kg einen medianen FVIII-Spiegel von >5 IE/dl, was einer leichten Hämophilie entspricht. Die Regressionsanalyse ergab eine Änderungsrate der FVIII-Aktivität von -0,14 (95 % Konfidenzintervall [KI]: -,32 bis 0,03) IE/dl/Woche in der 6 × 1013 vg/kg-Kohorte im Jahr 5 und -,06 (95 % KI: -,14 bis 0,01) IE/dl/Woche in der 4 × 1013 vg/kg-Kohorte im Jahr 4.
Kein Teilnehmer nahm die FVIII-Prophylaxe wieder auf, und acht von 13 Teilnehmern berichteten über keine Blutungen in den letzten 2 Jahren. Die Verbesserung der Lebensqualität gegenüber dem Ausgangswert hielt in der 6 × 1013 vg/kg-Kohorte an; alle sechs Haemo-QOL-A-Domänen-Scores stiegen an. In der 4 × 1013 vg/kg-Kohorte blieben die hohen Haemo-QOL-A-Basisscores bestehen.

Diese Publikation ist eine Nachfolgepublikation zu:

Pasi KJ, Rangarajan S, Mitchell N, Lester W, Symington E, Madan B, Laffan M, Russell CB, Li M, Pierce GF, Wong WY. Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):29-40. doi: 10.1056/NEJMoa1908490. PMID: 31893514.

Virus-Persistenz, Virus-Aktivität

Adeno-assoziierte Viren (AAV) als Gentherapievektoren sind replikationsinkompetent und stellen daher ein gewisses Risiko für eine horizontale Übertragung oder Freisetzung in die Umwelt dar.
In Studien mit AAV5-FVIII-SQ (valoctocogene roxaparvovec), einem Prüfpräparat für die Gentherapie der Hämophilie A, waren Reste von Vektor-DNA in Blut, Sekret und Ausscheidungen nachweisbar, aber es blieb unklar, wie lange strukturell intakte AAV5-Vektorkapside vorhanden waren.
Da die Zulassungsbehörden eine umfassende Bewertung der Vektorausscheidung verlangen, haben wir eine neue Methode (iqPCR) entwickelt, bei der die Kapsid-gerichtete Immunabscheidung und die anschließende qPCR-Amplifikation der verkapselten DNA eingesetzt wird. Die Nachweisgrenze für AAV5-Vektorkapside lag bei 1,17E+04 und 2,33E+04 vg/ml in Plasma bzw. Sperma. Annehmbare Präzision, Genauigkeit, Selektivität und Spezifität wurden verifiziert; bis zu 1,00E+09 vg/mL nicht enkapsidierter Vektor-DNA wurden keine Interferenzen festgestellt. Anti-AAV5-Antikörper-Plasmakonzentrationen über 141 ng/mL verringerten die Quantifizierung von AAV5-Kapsiden, was darauf hindeutet, dass die iqPCR hauptsächlich freie und nicht mit Antikörpern komplexierte Kapside nachweist.
In einer klinischen Studie wurden AAV5-FVIII-SQ-Kapside in Plasma und Sperma gefunden, waren aber innerhalb von neun Wochen nach der Verabreichung der Dosis nicht mehr nachweisbar. Die iqPCR überwacht also das Vorhandensein und die Freisetzungskinetik intakter Vektorkapside nach einer AAV-Gentherapie und gibt Aufschluss über das potenzielle Risiko einer horizontalen Übertragung.

Induzierte Immunreaktionen

Die vorherrschende Immunreaktion, die durch die Verabreichung von BMN 270 ausgelöst wurde, beschränkte sich weitgehend auf die Entwicklung von Antikörpern gegen das AAV5-Kapsid, die mit anderen gängigen AAV-Serotypen kreuzreaktiv waren. Innerhalb von 3 Jahren nach Verabreichung der Dosis wurden keine Reaktionen auf FVIII-Inhibitoren beobachtet. Im Zusammenhang mit einer prophylaktischen oder bedarfsweisen Kortikosteroid-Immunsuppression, die nach der Vektorinfusion verabreicht wurde, wurden AAV5- und hFVIII-SQ-Peptid-spezifische zelluläre Immunreaktionen intermittierend durch einen Interferon-(IFN)-γ- und Tumornekrosefaktor (TNF)-α-FluoroSpot-Assay nachgewiesen, aber sie waren nicht eindeutig mit schädlichen Sicherheitsereignissen oder Änderungen der Wirksamkeitsmaße verbunden.

Präexistierende Virus-Immunität

Wir untersuchten Valoctocogene Roxaparvovec (BMN 270) bei Cynomolgus-Affen mit unterschiedlichen Mengen an neutralisierenden Anti-AAV-Antikörpern und Nicht-Antikörper-Transduktionshemmern vor der Verabreichung.
Nach Infusion von BMN 270 bei Tieren mit bereits vorhandenen Anti-AAV5-Antikörpern kam es zu einer mittleren Abnahme der maximalen FVIII-SQ-Plasmakonzentration (Cmax) und der AUC um 74,8 % bzw. 66,9 % im Vergleich zu nicht immunen Kontrolltieren, und die Vektorgenome in der Leber waren im Vergleich reduziert. Im Gegensatz dazu wiesen Tiere, die nur mit Nicht-Antikörper-Transduktionsinhibitoren behandelt wurden, FVIII-SQ-Plasmakonzentrationen und Lebervektorkopien auf, die mit denen der Kontrolltiere vergleichbar waren. Diese Ergebnisse zeigen, dass Tiere ohne AAV5-Antikörper wahrscheinlich auf die AAV5-Gentherapie ansprechen, unabhängig von anderen hemmenden Plasmafaktoren.

Individuelle Faktoren

Unterschiedliche Dosierungs- und Intervallnotwendigkeiten aufgrund individueller Schwankungen des “Faktorverbrauchs”:

Elsheikh E, Lavin M, Heck LA, Larkin N, Mullaney B, Doherty D, Kennedy M, Keenan C, Guest T, O’Mahony B, Fazavana J, Fallon PG, Preston RJS, Gormley J, Ryan K, O’Connell NM, Singleton E, Byrne M, McGowan M, Roche S, Doyle M, Crowley MP, O’Shea SI, Reipert BM, Johnsen JM, Pipe SW, Di Paola J, Turecek PL, O’Donnell JS; iPATH study group. Heterogeneity in the half-life of factor VIII concentrate in patients with hemophilia A is due to variability in the clearance of endogenous von Willebrand factor. J Thromb Haemost. 2023 May;21(5):1123-1134. doi: 10.1016/j.jtha.2023.01.013. Epub 2023 Jan 20. PMID: 36775768. Volltext als Open Access beim Publisher.

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Sonstiges

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